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日期:2019-10-10 | 作者:seokevin

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  该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息,商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于基因泰克公司;星座制药股份有限公司,未经基因泰克公司;星座制药股份有限公司许可,擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作,请联系【客服】

  本专利申请要求2014年9月19日提交的美国申请流水号62/052,987的优先权权益,通过提及将该申请收入本文。

  染色质是构成染色体的DNA和蛋白质的复杂组合。它在真核细胞的核内部找到,并且分成异染色质(浓缩)和常染色质(延伸)形式。染色质的主要成分是DNA和蛋白质。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分,起DNA缠绕的线轴作用。染色质的功能是将DNA包装成更小的体积以适应细胞,加强DNA以允许有丝分裂和减数分裂,并且充当控制表达和DNA复制的机制。染色质结构受到对组蛋白蛋白(特别是组蛋白H3和H4)的一系列翻译后修饰控制,并且最常见在延伸超出核心核小体结构的“组蛋白尾部”内。组蛋白尾部趋于对于蛋白质-蛋白质相互作用是自由的,并且也是组蛋白中最易于翻译后修饰的部分。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化。这些表遗传标记由特定的酶写入和消除,所述酶将标签置于组蛋白尾部内的特定残基上,从而形成表遗传密码,然后其由细胞解读以允许染色质结构的基因特异性调节,从而允许转录。

  在所有类别的蛋白质中,组蛋白是对翻译后修饰最易感者之一。组蛋白修饰是动态的,因为可以响应特定的刺激添加或除去它们,并且这些修饰指导对染色质的结构变化和基因转录的改变两者。独特类别的酶,即组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)使特定的组蛋白赖氨酸残基乙酰化或脱乙酰化(Struhl K.,Genes Dev.,1989,12,5,599-606)。

  组蛋白的共价修饰是控制基因表达的一种基本机制,以及真核细胞中起作用的主要表遗传机制之一(Kouzarides,Cell,128,693-705(2007))。由于独特的转录状态限定了基本的细胞过程,诸如细胞类型规范、谱系定向、细胞活化和细胞死亡,其异常调节是一批疾病的核心(Medzhitov et al.,Nat.Rev.Immunol.,9,692-703(2009);Portela et al.,Nat.Biotech.,28,1057-1068(2010))。基因表达的表遗传控制的一种基本组分是通过蛋白质解读组蛋白修饰,所述蛋白质含有结合此类修饰的专门的基序。在它们中,布罗莫结构域(bromodomain)已经演变为结合乙酰化组蛋白,并且通过这样做,它们代表了染色质结构与基因转录之间的基本联系(Fillipakoppoulos et al.,Cell,149,214-231(2012))。

  细胞类型特异性和适当的组织功能性需要严格控制受其环境紧密影响的独特转录程序。对此转录稳态的改变与许多疾病状态,最特别地癌症、免疫炎症、神经病症和代谢疾病直接相关。布罗莫结构域驻留于用来控制独特的疾病相关转录途径的关键染色质修饰复合体内。这得到下述观察结果突出显示,即含有布罗莫结构域的蛋白质中的突变与癌症、以及免疫和神经功能障碍相关。因此,在家族间对布罗莫结构域的选择性抑制创建了作为人功能障碍中的新治疗剂的改变的机会。

  本发明的一个方面提供了一种用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法,其包括对所述个体施用有效量的CBP/EP300抑制剂和BET抑制剂。

  在某些实施方案中,伴随施用所述CBP/EP300抑制剂和所述BET抑制剂。

  在某些实施方案中,共配制所述CBP/EP300抑制剂和所述BET抑制剂。

  在某些实施方案中,分开施用所述CBP/EP300抑制剂和所述BET抑制剂。

  在某些实施方案中,序贯施用所述CBP/EP300抑制剂和所述BET抑制剂。

  在某些实施方案中,同时施用所述CBP/EP300抑制剂和所述BET抑制剂。

  在某些实施方案中,对所述个体施用所述BET抑制剂,随后施用所述CBP/EP300抑制剂。

  在某些实施方案中,对所述个体施用所述CBP/EP300抑制剂,随后施用所述BET抑制剂。

  在某些实施方案中,所述CBP/EP300抑制剂和所述BET抑制剂的施用减缓癌细胞的生长的程度比单独任一抑制剂的施用要大。

  本发明的另一个方面提供了一种在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法,其中所述癌症对BET抑制剂有抗性,所述方法包括对所述个体施用有效量的CBP/EP300抑制剂。

  在某些实施方案中,所述癌症选自听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管原癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、异常增殖变化、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、自发性血小板增多、尤因氏肿瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、头和颈癌、成血管细胞瘤、肝瘤、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、T细胞或B细胞起源的淋巴样恶性、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神经细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、36bet苹果客户端少突神经胶质瘤、口癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌瘤和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌、和维尔姆斯氏瘤。

  本发明的另一个方面提供了一种CBP/EP300抑制剂和BET抑制剂组合,其用于在医学治疗或诊断,包括疗法和/或治疗癌症中使用。

  本发明的另一个方面提供了一种CBP/EP300抑制剂,其用于在医学治疗或诊断,包括疗法和/或治疗癌症中使用,其中所述癌症对BET抑制剂有抗性。

  A61K45-00 在A61K 31/00至A61K 41/00各组中不包含的含有效成分的医用配制品

  A61K45-06 .无化学特性之有效成分的混合物,例如消炎药和强心剂

  A61K45-08 .均不以化学为特征的一种有效成分和辅助物质的混合物,例如抗组织胺和表面活性物质

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